MUDr. Barbora Zoboková 18.12.2024

Súhrn: Inkretínové mimetiká zažívajú celosvetovo boom, a to celkom oprávnene. Táto skupina liekov, pôvodne vyvinutá s cieľom zlepšiť metabolickú kompenzáciu diabetu 2. typu, ponúka okrem poklesu hladiny glykémie aj žiaduce vedľajšie účinky, ako je redukcia nadváhy, pokles krvného tlaku, úprava lipidového profilu a mnohé ďalšie. Aké sú medzi jednotlivými GLP-1 RA rozdiely? V akých indikáciách je možné GLP-1 RA používať? Kto ich môže predpisovať? Aká je účinnosť a bezpečnosť týchto preparátov a ktorí pacienti nie sú na túto liečbu vhodní?

Kľúčové slová: diabetes mellitus 2. typu, inkretíny, GLP-1 receptorové agonisty (RA), injekčná liečba, tabletová liečba, SNAC, obezita, chudnutie, pankreatitída, svalová hmota, semaglutid, dulaglutid, liraglutid, tirzepatid 

Abstract: We observe an abundance of incretin mimetics worldwide nowadays and with good reason. This group of drugs, that were originally developed as hypoglycaemic agents for the treatment of type 2 diabetes, offers many other beneficial side effects such as weight reduction, lowering of blood pressure, normalising of blood lipids and many others. How does the usage of these GLP-1 receptor agonists differ for the treatment of type 2 diabetes and the treatment of obesity? Who can prescribe them, to whom, what is their efficacy and safety and which subjects are not suitable for this therapy?
Key words: type 2 diabetes, incretins, GLP-1 receptor agonists (RA), injectables, oral form, SNAC, obesity, weight loss, depression, pancreatitis, lean muscle mass, semaglutide, dulaglutide, liraglutide, tirzepatide

Úvod
Vývoj moderných liečiv v posledných desaťročiach už nie je založený na náhode, ale na inteligentnom dizajne odpozorovanom vo fyziológii či patofyziológii ľudského tela. Inkretínový efekt je známy už vyše 100 rokov. Ide o fenomén, keď instilácia roztoku glukózy perorálne alebo intravenózne vyvolá rozdielnu reakciu hladiny inzulínu v krvi pri rovnakom množstve podanej glukózy. Tento fakt predikoval existenciu a objav inkretínov – hormónov gastrointestinálneho traktu, ktoré sa vylúčia z buniek tenkého čreva po perorálnom užití glukózy a vedú k vyššiemu vylúčeniu inzulínu z B-buniek pankreasu a tým aj k väčšiemu následnému poklesu hladiny cukru v krvi. Najznámejšie sú GLP-1 (glucagon like peptide 1, glukagónu podobný peptid 1) a GIP (gastric inhibitory polypetide, gastrický inhibičný polypeptid). Inkretínový efekt je u diabetikov 2. typu oslabený.

Mechanizmus účinku
Nespornou výhodou skupiny GLP-1 receptorových agonistov je ich účinok na viacerých patofyziologických defektoch diabetu 2. typu (obr. 1). Korekciou oslabeného inkretínového efektu u diabetikov dochádza k vyššiemu vylúčeniu inzulínu po užití jedla, potlačená je nočná produkcia glukózy v pečeni, svaly lepšie vychytávajú glukózu z krvi, dochádza k zníženiu produkcie glukagónu a k normalizácii poruchy neurotransmiterov v mozgu. Žalúdok sa pomalšie vyprázdňuje a pocit sýtosti pretrváva dlhšie, čo vedie k menšiemu hladu a nižšiemu príjmu stravy. K poklesu glykémie nalačno aj po jedle dochádza bez rizika hypoglykémií. Štúdie preukázali kardiovaskulárnu bezpečnosť GLP-1RA, a v prípade molekúl liraglutid, dulaglutid, semaglutid s. c. a efpeglenatid aj kardiovaskulárnu protektivitu. Najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré sa pri liečbe a titrácii dávky vyskytujú, sú gastrointestinálne, a to najmä hnačky, nauzea a vracanie.

Obr. 1

 

 

 

Historická zaujímavosť
Prvý komerčne dostupný GLP-1 receptorový agonista exenatid bol izolovaný zo slín mexického púštneho plaza Gila monster a má 53 % identitu s ľudským GLP-1.

Spôsoby podávania
Prvým GLP-1 RA na slovenskom trhu bol exenatid, ktorý sa podával dvakrát denne injekčne do podkožia. Neskôr nasledoval liraglutid s frekvenciou raz denne. Vývoj postupoval ďalej a k dispozícii bol po pár rokoch týždenný exenatid, ktorý si však pacient sám premiešaval, čo bolo nepraktické. Táto formula v podkoží spôsobovala zatvrdliny. Týždňový dulaglutid už nebolo treba miešať a spolu so semaglutidom sú dodnes základom modernej liečby diabetu 2. typu. Veľkou inováciou na poli GLP-1 RA je molekula semaglutidu vo forme tabletky. Pre pacientov s diabetom 2. typu je dostupná od októbra tohto roku (obr. 2). Hormóny – inkretíny sú peptidy, ktoré sa v žalúdku vplyvom HCl rozkladajú na neúčinné podjednotky. V tejto tabletkovej koformulácii je semaglutid naviazaný na tzv. SNAC (Sodium N-(8-(2-hydroxybenzoyl) Amino) Caprylate), čo je zosilňovač transcelulárnej absorpcie, ktorý zároveň lokálne zvyšuje pH a bráni tak proteolýze. Užíva sa raz denne nalačno s trochou vody (120 ml). Po 30 minútach je možné sa naraňajkovať.

Obr. 2

 

Redukcia hmotnosti
Pozitívny vplyv GLP-1RA na telesnú hmotnosť bol viditeľný už pri klinických skúšaniach týchto molekúl u diabetikov a potvrdil sa aj v reálnej klinickej praxi. Nasledovali klinické štúdie u nediabetikov s obezitou, ktoré ukázali účinok na redukciu telesnej hmotnosti aj v tejto skupine populácie. Vývoj pokračuje k duálnym agonistom GLP-1/GIP, ako je tirzepatid, ktorý máme od septembra tohto roku na Slovensku dostupný zatiaľ len na liečbu obezity v plnej úhrade pacienta. Pokles telesnej hmotnosti je spôsobený úbytkom telesného tuku, vnútrobrušného tuku, ale aj svalovej hmoty. Z tohto dôvodu je mimoriadne dôležité počas liečby GLP-1 RA zabezpečiť dostatočný príjem bielkovín v strave spolu s dostatočnou pohybovou aktivitou, ideálne v posilňovni.

Preskripcia
Molekuly určené na liečbu diabetu mellitu 2. typu môže predpisovať diabetológ po splnení indikačných obmedzení daného lieku v súlade so súhrnom charakteristických vlastností lieku (SPC). Molekuly určené na liečbu obezity sú bez preskripčného obmedzenia indikované v súlade s SPC daného lieku, pacientovi s obezitou s BMI viac ako 30 kg/m² alebo s nadváhou viac ako 27 kg/m² a zároveň prítomnou aspoň jednou komplikáciou nadváhy, ako vysoký krvný tlak, dyslipidémia alebo obštrukčné spánkové apnoe.

Dostupné prípravky v SR

Molekula	Firemný názov	Firma	Podávanie	Indikácia	Preskripcia
Dulaglutid	Trulicity	Eli Lilly	1x týžd. s. c.	DM	diabetológ
Semaglutid	Ozempic	NovoNordisk	1x týžd. s. c.	DM	diabetológ
Semaglutid	Rybelsus	NovoNordisk	1x den. p. o.	DM	diabetológ
Liraglutid	Saxenda	NovoNordisk	1x den. s. c.	obezita	bez PO
Tirzepatid	Mounjaro	Eli Lilly	1x týžd. s. c.	obezita	bez PO

Nevhodní pacienti
Osoby s anamnézou akútnej alebo chronickej pankreatitídy, poruchou vyprázdňovania žalúdka, výskytom medulárneho karcinómu štítnej žľazy alebo MEN syndrómu typ 2 u prvostupňového príbuzného, v súlade s SPC daného lieku.

Postavenie GLP-1RA v odporúčaniach
Netrvalo dlho a po pozitívnych výsledkoch v kardiovaskulárnych klinických štúdiách (LEADER, REWIND, SUSTAIN 6 a iné) došlo k nevyhnutným úpravám v odporúčaniach hlavných odborných spoločností ADA/EASD (American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes). V roku 2019 došlo k posunu GLP-1 receptorových agonistov do druhej línie liečby diabetu 2. typu hneď po metformíne, a to hlavne u pacientov s aterosklerotickým ochorením srdca a ciev. Postavenie GLP-1 RA posilnilo v najnovších odporúčaniach ADA/EASD z roku 2022, kde je v centre pozornosti holistický, na pacienta orientovaný prístup s individuálne stanovenými cieľmi, ako je kontrola glykémie, nadváhy, ochrana kardiovaskulárnych a renálnych parametrov (obr. 3). Odporúčané terapeutické postupy Slovenskej diabetologickej spoločnosti a Slovenskej Diabetologickej Asociácie (SDS/SDiA) z roku 2023 sú v súlade s odporúčaniami všetkých medzinárodných spoločností. Tak isto aj nové odporúčania Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) 2023 sú v zhode s ADA/EASD 2022 konsenzom a odporúčajú GLP-1 RA s potvrdeným kardiovaskulárnym benefitom u pacientov s diabetom 2. typu.

Obr. 3

 

Obr. 4

 

Záver
Spomínané molekuly spôsobili skutočnú revolúciu v liečbe diabetu 2. typu a obezity. U diabetikov 2. typu vedú k bezpečnému poklesu hladiny cukru nalačno aj po jedle bez obávaných hypoglykémií s benefitom poklesu nadmernej telesnej hmotnosti. Efekt je rýchly a klinicky významný. Ako ďalší významný benefit GLP-1 RA je vplyv na KV rizikové faktory. Ovplyvňujú metabolizmus glukózy, redukujú telesnú hmotnosť, redukujú riziko veľkých kardiovaskulárnych príhod (Major Adverse Cardiac Events, MACE), zlepšuju lipidový profil a ďalšie (obr. 4). Nesporný fakt je, že ešte nemáme dostatok údajov ohľadom dlhodobého užívania týchto liekov, ako aj stratégií pri prerušení tejto liečby. Užívanie GLP-1 RA mimo určenia v SPC osobami, ktoré nie sú pravidelne kontrolované lekárom, je rizikové. Klinické výskumy v tejto oblasti pokračujú a z dlhodobých randomizovaných štúdií na rôznych populáciách diabetikov aj nediabetikov sa nám dostávajú dáta, ktoré potvrdia súčasný optimizmus okolo tejto perspektívnej skupiny, ako sú napr. výsledky nedávno publikovanej štúdie FLOW o redukcii progresie ochorenia obličiek liečbou semaglutidom 1mg s. c.

Literatúra:

1. LEADER Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes., Buse, J.B.; the LEADER Steering Committee, N Engl J Med. 2016 Nov 3; 375(18): 1798 – 9. doi: 10.1056/NEJMc1611289., PMID: 27806225.
2. Gerstein, H.C., Colhoun, H.M., Dagenais, G.R. et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 121 – 30.
3. Marso, S.P., Bain, S.C., Consoli, A., Eliaschewitz, F.G., Jódar, E., Leiter, L.A., Lingvay, I., Rosenstock, J., Seufert, J., Warren, M.L., Woo, V., Hansen, O., Holst, A.G., Pettersson, J., Vilsbøll, T.; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10; 375(19): 1834 – 1844. doi: 10.1056/NEJMoa1607141. Epub 2016 Sep 15. PMID: 27633186.
4. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Davies, M.J., Aroda, V.R., Collins, B.S., Gabbay, R.A., Green, J., Maruthur, N.M., Rosas, S.E., Del Prato, S., Mathieu, C., Mingrone, G., Rossing, P., Tankova, T., Tsapas, A., Buse, J.B. Diabetologia. 2022 Dec; 65(12): 1925 – 1966. doi: 10.1007/s00125-022-05787-2. Epub 2022 Sep 24. PMID: 36151309.
5. Odporúčané postupy pre liečbu diabetes mellitus 2. typu – 2023; Emil Martinka, Ivan Tkáč, Marián Mokáň, Ľubomíra Fábryová, Peter Galajda, Zbynek Schroner, Silvia Dókušová, Barbara Martinková, Viera Doničová, Jozef Lacka; dostupné 04/2023 na: https://www.prolekare.cz/casopisy/forum-diabetologicum/2023-2-23/odporucane-postupy-pre-liecbu-diabetes-mellitus-2-typu2023-134975/download?hl=c
6. Marx, N., Federici, M., Schütt, K., Müller-Wieland, D., Ajjan, R.A., Antunes, M.J., Christodorescu, R.M., Crawford, C., Di Angelantonio, E., Eliasson, B., Espinola-Klein, C., Fauchier, L., Halle, M., Herrington, W.G., Kautzky-Willer, A., Lambrinou, E., Lesiak, M., Lettino, M., McGuire, D.K., Mullens, W., Rocca, B., Sattar, N.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J. 2023 Oct 14; 44(39): 4043 – 4140. doi: 10.1093/eurheartj/ehad192. Erratum in: Eur Heart J. 2023 Dec 21;44(48):5060. doi: 10.1093/eurheartj/ehad774. Erratum in: Eur Heart J. 2024 Feb 16;45(7):518. doi: 10.1093/eurheartj/ehad857. PMID: 37622663.
7. Perkovic, V., Tuttle, K.R., Rossing, P., Mahaffey, K.W., Mann, J.F.E., Bakris, G., Baeres, F.M.M., Idorn, T., Bosch-Traberg, H., Lausvig, N.L., Pratley, R.; FLOW Trial Committees and Investigators. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024 Jul 11; 391(2): 109 – 121. doi: 10.1056/NEJMoa2403347. Epub 2024 May 24. PMID: 38785209.
8. Buckley, S.T., Bækdal, T.A., Vegge, A., Maarbjerg, S.J., Pyke, C., Ahnfelt-Rønne, J., Madsen, K.G., Schéele, S.G., Alanentalo, T., Kirk, R.K., Pedersen, B.L., Skyggebjerg, R.B., Benie, A.J., Strauss, H.M., Wahlund, P.O., Bjerregaard, S., Farkas, E., Fekete, C., Søndergaard, F.L., Borregaard, J., Hartoft-Nielsen, M.L., Knudsen, L.B. Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Transl Med. 2018 Nov 14; 10(467): eaar7047. doi: 10.1126/scitranslmed.aar7047. PMID: 30429357.
9. Nauck, M.A., Quast, D.R., Wefers, J., Meier, J.J. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes – state-of-the-art. Mol Metab. 2021 Apr; 46: 101102. doi: 10.1016/j.molmet.2020.101102. Epub 2020 Oct 14. PMID: 33068776; PMCID: PMC8085572.
10. Jastreboff, A.M., Aronne, L.J., Ahmad, N.N., Wharton, S., Connery, L., Alves, B., Kiyosue, A., Zhang, S., Liu, B., Bunck, M.C., Stefanski, A.; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022 Jul 21; 387(3): 205 – 216. doi: 10.1056/NEJMoa2206038. Epub 2022 Jun 4. PMID: 35658024.
11. Ussher, J.R., Drucker, D.J. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists: cardiovascular benefits and mechanisms of action. Nat Rev Cardiol. 2023 Jul; 20(7):463 – 474. doi: 10.1038/s41569-023-00849-3. Epub 2023 Mar 28. PMID: 36977782.

SV24DI00039