Črevný mikrobióm reguluje mnohé fyziologické procesy nášho organizmu, pričom má mimoriadny význam predovšetkým pre správny vývoj a optimálnu funkčnosť nášho imunitného systému. Imunitný systém spolu s ďalšími obrannými mechanizmami zohráva rozhodujúcu úlohu v obrane človeka pred rôznymi chorobami, vrátane infekcie COVID-19.  

MVDr. Alojz Bomba, DrSc. 05.11.2021

Črevný mikrobióm reguluje mnohé fyziologické procesy nášho organizmu, pričom má mimoriadny význam predovšetkým pre správny vývoj a optimálnu funkčnosť nášho imunitného systému. Imunitný systém spolu s ďalšími obrannými mechanizmami zohráva rozhodujúcu úlohu v obrane človeka pred rôznymi chorobami, vrátane infekcie COVID-19. Je preto len prirodzené, že v ostatnom období sa vedci a výskumníci veľmi intenzívne venujú objasneniu vzájomných vzťahov a úlohy črevného mikrobiómu a imunity v patogenéze uvedenej choroby a hľadajú možnosti ich ovplyvnenia pri jej zvládaní. Je to veľká výzva pre vedu a výskum, pretože pandémia COVID-19 zasiahla do života ľudí po celom svete, sprevádzaná negatívnymi dopadmi na naše zdravie a spoločenský život. V článku sa pokúsime hľadať súvislosti medzi črevným mikrobiómom a infekciou COVID-19 a naznačiť ich význam pre možnosti efektívnejšieho zvládnutia jej negatívnych dopadov na naše zdravie využitím cielenej modulácie črevnej mikrobioty. 

Črevný mikrobióm a imunita
Na  základe súčasných poznatkov vieme, že približne 80 percent všetkých buniek nášho imunitného systému sa nachádza v tráviacom trakte. Vývoj imunitného systému sa formuje, podobne ako aj vývoj črevného mikrobiómu, od prvého dňa života. Súčasné poznatky poukazujú na mimoriadne významnú úlohu črevného mikrobiómu v regulácii fyziologických funkcií organizmu. Črevná mikrobiota prostredníctvom produkcie rôznych metabolitov a aktivácie signálnych molekulových dráh prispieva k udržiavaniu rovnováhy vnútorného prostredia nášho organizmu. Črevný mikrobióm zohráva v správnom vývoji imunitného systému a v regulácii jeho činnosti mimoriadne významnú úlohu, a preto je veľmi dôležité, aby sa črevný mikrobióm vyvíjal za optimálnych podmienok a ich vzájomné vzťahy s imunitným systémom sa formovali správne už od narodenia. Správne zloženie črevnej mikrobioty už v ranom veku je nevyhnutné pre zabezpečenie optimálneho vývoja a funkčnosti imunitného systému a dobrého zdravotného stavu človeka aj v neskoršom období života. Pre optimálny vývoj črevnej mikrobioty a imunity v ranom veku má mimoriadny význam prirodzený spôsob pôrodu a dojčenie. Pri prirodzenom pôrode sa začína tráviaci trakt novorodenca kolonizovať vhodnou mikrobiotou už počas prechodu pôrodnými cestami matky a materské mlieko poskytuje dieťaťu mliečne oligosacharidy, ktoré využívajú špecifické baktérie pre správne nastavenie vzájomných vzťahov s imunitným systémom, čo znižuje riziko vzniku alergií, astmy a zápalových chorôb v nasledujúcich rokoch. Zloženie črevnej mikrobioty sa postupne mení s pribúdajúcim vekom a významne ho ovplyvňuje aj spôsob stravovania. Črevná mikrobiota vytvára ekologický systém prospešný tak pre človeka, ako aj pre ňu samotnú, pričom neustále komunikuje nielen navzájom, ale súčasne aj s celým organizmom človeka, vrátane imunitného systému. Ich vzájomná komunikácia zabezpečuje rovnováhu zloženia črevnej mikrobioty, ktorá je nevyhnutná pre zabezpečenie jej optimálnej funkčnosti a ochrany zdravia. Črevná mikrobiota spolu s črevnou bariérou vytvára prvotnú obrannú líniu voči škodlivým účinkom choroboplodných mikroorganizmov a rôznych toxických látok. Črevný mikrobióm prostredníctvom nimi produkovaných metabolitov a signálnych molekúl v prípade nutnosti mobilizuje vrodenú a získanú imunitu, jej bunkovú a humorálnu zložku do boja voči „narušiteľom“ a ovplyvňuje aj funkčnosť črevnej bariéry. Črevný mikrobióm, črevná bariéra a imunitný systém vo vzájomnej komunikácii vytvárajú účinný obranný systém voči patogénnym mikroorganizmom. Vrodená a získaná imunita reguluje kolonizáciu črevnej mikrobioty prostredníctvom mechanizmov zahŕňajúcich produkciu antimikrobiálnych peptidov a protilátok IgA. Imunitná homeostáza čreva je zabezpečovaná jemným doladením regulačných mechanizmov zabezpečujúcich rovnováhu prozápalových mechanizmov (napr. Th17) a zápalových mechanizmov (Treg) imunitného systému, ktoré sú kontrolované komenzálnymi mikroorganizmami.

V reakciách organizmu na patogénne infekcie, akou je koronavírus, môže zohrávať zdravý črevný mikrobióm kľúčovú úlohu pri udržiavaní optimálneho stavu imunitného systému, aby sa zabránilo nadmerným imunitným reakciám, ktoré v konečnom dôsledku vedú k poškodeniu pľúc a životne dôležitých orgánových systémov. Je nevyhnutné, aby sa dosiahla vyvážená imunitná odpoveď, pretože nadmerná alebo nedostatočná imunitná odpoveď môže spôsobiť zhoršenie klinických komplikácií pri zápale pľúc v dôsledku COVID-19.

Črevný mikrobióm môže ovplyvňovať infekciu COVID-19 prostredníctvom modulácie imunitného systému vplyvom črevnej mikrobioty na pľúca prostredníctvom „osi črevo-pľúca“ alebo prostredníctvom imunomodulačných signálov uvoľňovaných črevnou mikrobiotou. Predpokladá sa, že os črevo-pľúca je obojsmerná, pričom metabolity črevných mikroorganizmov a endotoxíny môžu pôsobiť na pľúca a naopak. Interakcie medzi systémami po osi črevo-pľúca sú sprostredkované hlavne imunitnými bunkami alebo črevnou mikrobiotou a jej produktami. Mikrobiota a ich produkty sú fagocytované bunkami prezentujúcimi antigén a transportované do mezenterických lymfatických uzlín, ktoré môžu stimulovať B a T bunky. Po aktivácii sa tieto bunky môžu premiestniť do črevnej sliznice alebo k pľúcam. Druhý navrhovaný mechanizmus zahŕňa prenos baktérií alebo ich produktov do pľúc krvou alebo lymfatickým systémom, čo má za následok všeobecnú alebo lokálnu imunologickú reakciu vedúcu k ďalšiemu poškodeniu pľúc. 

Dysbióza a imunitný systém pri infekcii COVID-19
Črevný mikrobióm má veľký význam aj v patogenéze chorôb. Vplyvom vonkajších faktorov, predovšetkým nevhodnej výživy, stresu a antibiotík, môže dôjsť k črevnej dysbióze, ktorú charakterizujú narušenie diverzity, zloženia a funkčnosti črevného mikrobiómu. Pri črevnej dysbióze dochádza aj k narušeniu integrity črevnej bariéry a jej permeability a k prestupu, lipopolysacharidov a toxínov do krvného obehu, čo vedie k metabolickej endotoxémii, indukcii pomaly progredujúceho zápalu v rôznych parenchymatóznych orgánoch a ku vzniku metabolických porúch. Črevná dysbióza je spojená s mnohými chronickými chorobami, vrátane črevných zápalových chorôb, metabolického syndrómu, obezity, diabetu, srdcovo-cievnych a nádorových chorôb, ale aj neurodegeneratívnych chorôb či duševných porúch. Zatiaľ nie je objasnené, či je črevná dysbióza príčinou alebo dôsledkom chronických chorôb. Je však preukázané, že ich vždy sprevádza. Črevná dysbióza negatívne ovplyvňuje aj regulačné funkcie nášho organizmu, vrátane nášho metabolizmu, činnosti mozgu a predovšetkým imunitného systému, čo môže mať veľmi negatívny vplyv na vyváženú reakciu imunitného systému na infekcie spôsobené patogénmi, vrátane COVID-19. Črevná mikrobiota pri dysbióze môže aktívne ovplyvňovať svoju kolonizáciu zmenou funkcií črevného systému vrodenej a získanej imunity.

Dysbióza črevnej mikrobioty úzko súvisí s patogenézou mnohých zápalových chorôb, ale hrá rozhodujúcu úlohu aj pri rôznych infekciách. Niektoré vírusy patria medzi patogény, ktoré vyvolávajú silné interakcie medzi nimi a komenzálnou mikrobiotou. Pacienti s COVID-19 vykazovali príznaky horúčky, kašľa, myalgie, únavy a zápalu pľúc. Pri infekcii COVID-19 bola však zistená aj prítomnosť gastrointestinálnych symptómov v priebehu choroby, ako nevoľnosť, vracanie, hnačka a bolesť brucha. Tieto príznaky môžu byť spôsobené buď priamou infekciou enterocytov vírusmi SARS-CoV-2 prostredníctvom osi črevo-pľúca zahŕňajúcej črevný a pľúcny mikrobióm, alebo prostredníctvom imunoregulačných mechanizmov. 

Bolo zistené, že infekcia COVID-19 má veľmi negatívny vplyv na črevný mikrobióm a spôsobuje črevnú dysbiózu. V črevnom mikrobióme pacientov postihnutých infekciou COVID-19 bolo zistené zníženie diverzity črevného mikrobiómu, zníženie zastúpenia baktérií s imunomodulačným účinkom, ako sú Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale a bifidobaktérií a laktobacilov. Bolo zistené aj vyššie zastúpenie baktérií vyvolávajúcich oportúnne infekcie. Vzťah medzi zložením črevnej mikrobioty, hladinami cytokínov a zápalových markerov u pacientov s COVID-19 naznačujú, že črevný mikrobióm ovplyvňuje závažnosť priebehu infekcie COVID-19 u pacientov pravdepodobne prostredníctvom modulácie imunitnej odpovede hostiteľa. Dysbióza črevnej mikrobioty by sa mohla podieľať aj na pretrvávaní príznakov po ústupe choroby. COVID-19 vykazoval širokú škálu závažnosti. Existuje tiež vysoká variabilita na individuálnej úrovni, ktorá sa dá pripísať veku a niektorým chronickým chorobám a poruchám zdravotnému stavu, vrátane vysokého krvného tlaku, cukrovky a obezity. Vek, ako aj vyššie uvedené chronické stavy sú často spojené so zmenenou črevnou mikrobiotou, ktorá vedie k narušeniu integrity črevnej bariéry. Črevná dysbióza, ktorá môže byť spojená s narušenou integritou črevnej bariéry, umožňuje vírusu SARS-CoV-2 preniknúť k enterocytom, ktoré sú za fyziologických podmienok dobre chránené, dostať sa do cirkulácie a infikovať vnútorné orgány exprimujúce ACE2 receptory. Príznaky gastrointestinálnych porúch sú spojené so závažnejším ochorením u pacientov s COVID-19, a preto je možné, že dysfunkcia čriev ovplyvňuje závažnosť COVID-19. Hromadiace sa dôkazy podporujú hypotézu, že črevná dysbióza a s ňou spojené narušenie integrity črevnej bariéry môžu prispieť ku vzniku gastrointestinálnych symptómov a v niektorých prípadoch aj k ďalším multiorgánovým komplikáciám, ktoré môžu viesť k vážnemu ochoreniu tým, že umožnia únik koronavírusu do obehového systému. Vírus SARS-CoV-2 využíva svoj spike proteín na interakciu s angiotenzín-konvertujúcim enzýmom 2 (receptor ACE2), ktorý je prítomný na povrchu epitelových buniek lemujúcich orgány, vrátane pľúc a gastrointestinálneho traktu. Expresia ACE2 v črevných enterocytoch je tiež dôležitý regulátor homeostázy dietetických aminokyselín, vrodenej imunity, črevného mikrobiálneho ekosystému. Jeho inhibícia môže spôsobiť črevný zápal. Infekcia SARS-CoV-2 sa väčšinou začína v dýchacom systéme, a potom postupuje do gastrointestinálneho traktu a neskôr sa môže vyvinúť do systémového ochorenia, čo má za následok multiorgánové komplikácie. Narušená integrita črevnej bariéry spojená s chronickým ochorením, ako je hypertenzia, cukrovka a obezita, môže byť rozhodujúcim faktorom, ktorý umožňuje vírusu prístup k ACE2 receptorom na enterocytoch a preniknúť z gastrointestinálneho traktu do organizmu. Ak SARS-CoV-2 prenikne cez črevnú bariéru, môže spôsobiť zápal v dôsledku nadmerných imunitných reakcií, ktoré ďalej zvyšujú jeho prienik z čreva. V zdravom gastrointestinálnom trakte s vyšším počtom Treg buniek v dôsledku ich aktivácie butyrátom môže byť vírus zadržaný v gastrointestinálnom trakte a vylučovaný stolicou bez toho, aby predstavoval nebezpečenstvo pre ostatné orgány organizmu. 

Možnosti modulácie črevného mikrobiómu pri úprave dysbiózy spôsobenej COVID-19 a prevencii jej pretrvávajúcich negatívnych účinkov na organizmus
Súčasné hypotézy, by mohli vysvetliť potenciálnu úlohu črevnej mikrobioty pri infekcii SARS-CoV-2, ale vyžadujú si ešte potvrdenie prostredníctvom štúdií profilu črevnej mikrobioty u pacientov infikovaných SARS-CoV-2. Súčasné poznatky poukazujú na to, že črevná dysbióza narúša reguláciu imunitného systému a funkčnosť črevnej bariéry, čo v organizme vedie k indukcii zápalových procesov v rôznych orgánoch. Je veľmi pravdepodobné, že črevná dysbióza a narušenie funkčnosti črevnej mikrobioty môže byť spojené aj s ťažkým priebehom COVID-19 a mohla by byť aj jednou z príčin postcovidového syndrómu. Je veľmi pravdepodobné, že modulácia črevného syndrómu by mohla byť efektívnou súčasťou jeho podpornej liečby a urýchliť zotavenie pacienta. 

Systematickú starostlivosť o udržanie črevnej eubiózy predstavuje správna výživa. Diéta s nízkym podielom vlákniny obsahujúca vysoký podiel cukrov a tukov môže viesť k črevnej dysbióze, s nepriaznivým účinkom na imunitu. Pre podporu zdravého mikrobiómu a udržanie homeostázy imunitného systému je mimoriadne dôležitá vláknina, ktorá stimuluje rast a metabolickú aktivitu prospešných mikroorganizmov tráviaceho traktu. Jej pozitívny vplyv na zvýšenie koncentrácie unikavých mastných kyselín by mohol pozitívne ovplyvniť nielen črevnú, ale aj pľúcnu mikrobiotu s pozitívnym vplyvom na imunitný systém. Pre náš mikrobióm sú mimoriadne prospešné funkčné potraviny obsahujúce probiotické mikroorganizmy. Veľmi vhodné sú nepasterizovaná bryndza a kyslá kapusta. Obe obsahujú kmene prospešných baktérií produkujúcich metabolity, ktoré optimalizujú trávenie, stimulujú imunitný systém a majú inhibičný efekt voči patogénnym mikroorganizmom.  

Na úpravu črevného mikrobiómu sú vhodné probiotiká, ktoré priaznivo ovplyvňujú imunitný systém a majú inhibičné účinky voči patogénnym mikroorganizmom. U niektorých kmeňov bifidobaktérií a laktobacilov bol v experimentálnych štúdiách preukázaný ich pozitívny vplyv na imunitný systém a protizápalový efekt. Vzhľadom k tomu, že u pacientov s COVID-19 bola zistená črevná dysbióza s výrazným poklesom zástupcov rodu Bifidobacterium a miernym poklesom baktérií rodu Lactobacillus, bolo by vhodné na obnovu diverzity, zloženia a funkčnosti črevného mikrobiómu využiť probiotiká uvedených rodov s dokázanými imunoregulačnými a protizápalovými účinkami.  

Aplikáciu probiotík by bolo veľmi vhodné podporiť prebiotikami, ktoré podobne ako vláknina podporujú rast, metabolickú aktivitu a imunomodulačné účinky probiotík. Prebiotiká sú selektívnym substrátom pre prospešné baktérie črevného traktu, ktoré ich dokážu efektívne využívať, pričom produkujú unikavé mastné kyseliny, vrátane kyseliny maslovej. Butyrát podporuje rast kolonocytov, pozitívne ovplyvňuje funkčnosť črevnej bariéry, imunitného systému a má protizápalové účinky.
Je veľmi pravdepodobné, že budúcnosť efektívnej modulácie črevného mikrobiómu, ktorá by mohla byť súčasťou podpornej terapie mnohých chronických, ale aj infekčných chorôb sa bude vyvíjať smerom k personalizovanej a cielenej modulácii črevnej mikrobioty, na základe analýzy mikrobiómu pacienta a jeho zdravotného stavu, využitím vhodnej kombinácie prospešných mikroorganizmov, ich konzorcií a nimi produkovaných metabolitov.  

Záver
Súčasné hypotézy publikované vo viacerých vedeckých časopisoch hľadajú odpoveď na otázku vzťahu črevného mikrobiómu a infekcie COVID-19, sprevádzanej respiračnými a gastrointestinálnymi symptómami. Na základe súčasných poznatkov možno predpokladať, že závažnosť ochorenia a jeho príznaky pretrvávajúce aj dlhé obdobie po prekonaní infekcie, by mohli súvisieť s črevnou dysbiózou, narušením integrity črevnej bariéry a dysreguláciou imunitného systému. Efektívna modulácia črevného mikrobiómu na základe personalizovanej a cielenej modulácie črevnej mikrobioty, s využitím analýzy mikrobiómu pacienta a jeho zdravotného stavu, pomocou vhodnej kombinácie prospešných mikroorganizmov, ich konzorcií a nimi produkovaných metabolitov by mohla byť v budúcnosti súčasťou podpornej terapie ochorenia a pretrvávajúcich príznakov po jeho prekonaní. Potvrdenie uvedených predpokladov je podmienené klinickými štúdiami.

Literatúra

1. Swati Rajput et al., Ind J Clin Biochem, 2021, https://doi.org/10.1007/s12291-020-00948-9
2. Yeoh, Y.K., Zuo, T., Lui, G.C. et al., Gut, 2021,70: 698 – 706.
3. Kim, H.S., mBio, 2021, 12:e03022-20. https://doi.org/10.1128/mBio.03022-20
4. Debojyoti Dhar and Abhishek Mohanty, Virus Research, 2021, https://doi.org/10.1016/j.virusres.2020.198018
5. Chhibber‑Goel et al., Gut Pathog, 2021, 13:14, https://doi.org/10.1186/s13099-021-00407-7