PharmDr. Filip Max, KORF, Faf UK, Bratislava 30.12.2024

Súhrn: Nespochybniteľne dôležitá úloha zinku v imunite človeka sa neustále obohacuje o nové poznatky. Jeho vplyv v regulovaní procesov zápalu a funkcií imunitného systému sa označuje ako kľúčový. V mnohých procesoch, či už fyziologických alebo patologických, je zinok spotrebovaný v takej miere, že v organizme nastáva jeho nedostatok. Priestor pre výskum potom vzniká pri situácii, keď je zinok doplnený vo väčšej miere v strave alebo farmaceutických preparátoch. A v mnohých prípadoch sa suplementácia zinku javí ako prospešná. Najmä v zápalových procesoch, pri oxidačnom strese alebo pri infekciách, čo sú úzko súvisiace stavy.
Kľúčové slová: zinok, zápal, oxidačný stres, imunita, cytokíny, enzým, suplementácia

Abstract: The unquestionably important role of zinc in human immunity is constantly enriched with new knowledge. Its influence in the regulation of inflammatory processes and the function of the immune system is described as key. In many processes, whether physiological or pathological, zinc is consumed to such an extent that its deficiency occurs in the organism. The space for research then arises in a situation where zinc is supplemented to a greater extent in the diet or pharmaceutical preparations. And in many cases, zinc supplementation appears to be beneficial. Especially in inflammatory processes, oxidative stress, or infections, which are closely related conditions.
Keywords: zinc, inflammation, oxidative stress, immunity, cytokines, enzyme, supplementation

Zinok hrá nezastupiteľnú úlohu v regulácii zápalových procesov a funkcii imunitného systému. Jeho nedostatok môže viesť k oslabenej imunitnej odpovedi a zvyšovaniu rizika zápalových ochorení. Je kľúčovým faktorom pre správnu funkciu imunitného systému. Pomáha regulovať aktivitu T-lymfocytov, ktoré sú zodpovedné za obranu organizmu proti patogénom. Predovšetkým T-lymfocyty a makrofágy produkujú cytokíny. Nedostatok zinku ovplyvňuje imunitné bunky niekoľkými spôsobmi. Znižuje aktivitu tymulínu, ktorá je potrebná na dozrievanie pomocných T-buniek (Th), spôsobuje nerovnováhu medzi Th1 a Th2 bunkami. Znižuje tiež bunkovú lytickú aktivitu NK (natural killers) buniek. V prípade nedostatku zinku jednoducho môže dôjsť k oslabenému imunitnému odpovedaniu, čo zvyšuje náchylnosť na infekcie a zápalové ochorenia (1).

Zinok tiež prispieva k stabilizácii bunkových membrán a inhibuje zápalové signálne dráhy, čo môže pomôcť predchádzať nadmernej zápalovej reakcii. Príkladom je jeho schopnosť obmedziť aktivitu prozápalových cytokínov, ako sú interleukíny (IL) a tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNF-α). Pri nedostatku zinku dochádza aj k zníženej produkcii niektorých imunitných pôsobkov (2).
Pri infekciách a zraneniach sa v organizme aktivuje zápalová odpoveď, čo môže viesť k mobilizácii zinku z tkanív do krvi. Tento proces podporuje hojenie a regeneráciu tkanív, pretože zinok je nevyhnutný pre syntézu DNA a proteínov. Zápal môže teda tiež zvýšiť potrebu zinku v tele. Na druhej strane, ak je zápal chronický, môže dôjsť k dysregulácii hladín zinku a potenciálne k jeho nedostatku. Dlhodobé zápalové stavy, ako sú reumatická artritída alebo chronické zápalové črevné ochorenia či diabetes, môžu zhoršiť absorpciu zinku a jeho využitie v organizme (3).

Oxidačný stres
Oxidačný stres je základom molekulárnych mechanizmov zodpovedných za rozvoj mnohých zápalových ochorení, ako je ateroskleróza, diabetes mellitus, reumatoidná artritída, rakovina či neurodegenerácia. Vyskytuje sa, keď sa bunkové antioxidačné systémy ukážu ako nedostatočné na odstránenie zvýšených hladín reaktívnych foriem kyslíka (ROS). Hoci ROS hrajú prospešnú úlohu v imunitnej odpovedi voči infekcii, ich nadbytok spôsobuje peroxidáciu lipidov a poškodenie proteínov a nukleových kyselín. K zápalovej reakcii môže viesť nielen oxidačný stres, ale samotný zápal môže vyvolať tvorbu voľných radikálov. Veľké množstvo ROS a RNS (reaktívne formy dusíka) je generované fagocytárnymi bunkami, neutrofilmi a makrofágmi, ako súčasť ich základnej úlohy v obrane hostiteľa, v mechanizme závislom od kyslíka, ktorý sa nazýva oxidačné vzplanutie. Chronické infekcie a zápalové ochorenia taktiež vyvolávajú zvýšenú produkciu voľných radikálov. Preto sú bunky na boj proti ROS vybavené silnou enzymatickou a neenzymatickou antioxidačnou obranou (4).

Neenzymatické antioxidanty zahŕňajú glutatión (GSH), tioredoxín (Trx) a melatonín. Antioxidačné enzymatické mechanizmy zahŕňajú enzýmy, ako je superoxiddismutáza (SOD), glutatiónperoxidáza (GPX), glutatiónreduktáza (GR), kataláza (CAT) a hemoxygenáza (HO). Zo všetkého vyššie uvedeného, ​​SOD a CAT poskytujú hlavnú antioxidačnú obranu proti ROS. SOD existuje v niekoľkých izoformách. Zinok je kofaktor enzýmu, ktorý pôsobí ako zachytávač ROS tým, že katalyzuje dismutáciu kyslíkového radikálu na menej škodlivý O2 a H2O2 (5).

Okrem účinku proti oxidačnému stresu je účinnosť SOD rozhodujúca aj pre zníženie zápalu. Zinok, ako zložka SOD a iných enzýmov zapojených do apoptózy neutrofilov hrá dôležitú úlohu počas zápalovej reakcie. Ukázalo sa tiež, že zinok prejavuje svoj antioxidačný účinok indukciou hemoxygenázy a inhibíciou NADPH oxidázy. Antioxidačné mechanizmy, ktoré zahŕňajú zinok, možno rozdeliť na akútne a chronické. Chronické účinky v reakcii na dlhodobú expozíciu zinku spočívajú v indukcii niektorých ďalších konečných antioxidačných látok, predovšetkým metalotioneínov (MT). Chronický nedostatok zinku zhoršuje aktivitu MT a spôsobuje, že organizmus je náchylnejší na zranenia vyvolané rôznymi oxidačnými stresormi. Na druhej strane zinok spomaľuje oxidačné procesy prostredníctvom dvoch akútnych mechanizmov (6).

Zápal
Zmenená produkcia cytokínov pri nedostatku zinku môže viesť k zápalu. Indukuje uvoľňovanie IL-1-β a následne inhibuje zápal v závislosti od transkripčného faktora NF-κB. Tieto údaje naznačujú, že nedostatok zinku prispieva k ochoreniam, pri ktorých dochádza k zápalovej reakcii závislej od IL-1 a že suplementácia zinkom by potenciálne mohla mať priaznivý účinok. Simultánne hodnotenie cirkulujúcich cytokínov a stavu zinku navyše ukázalo, že znížený cirkulujúci zinok koreluje so zvýšenými hladinami IL-6, IL-8 a TNF-α. Okrem toho sú cytokínové signálne dráhy ovplyvnené jeho stavom. Napríklad proliferatívna odpoveď T- a B-lymfocytov po stimulácii IL-6 a IL-2 sa zvyšuje pri deficite zinku, pričom nepriaznivo ovplyvňuje signalizáciu IL-4, čo spôsobuje poškodenie imunitného systému.

Stručne povedané, nedostatok zinku ovplyvňuje všetky aspekty imunitného systému, čo naznačuje, že dostupnosť zinku je nevyhnutná pre správny vývoj a funkciu imunitného systému, aj keď niektoré mechanizmy účinku ešte nie sú dešifrované. V dôsledku toho je nevyváženou homeostázou zinku charakterizovaných niekoľko patológií (7).

Zinok môže súčasne modulovať zápal prostredníctvom signalizácie receptorov na rôznych úrovniach a dráhach. Jednoduché nekatalytické receptory (toll-like receptor) prechádzajúce cez membránu, ktoré sú exprimované na mnohých bunkách, ako sú makrofágy a dendritické bunky, sa môžu rozlíšiť a aktivovať molekulami odvodenými z mikróbov. Ukázalo sa, že zinok ovplyvňuje prenos bunkového signálu inhibíciou niekoľkých enzýmov (8).
Zinok tiež hrá úlohu pri modulácii apoptotických a zápalových procesov niektorých enzýmov. Apoptóza je zložitý proces, pri ktorom sa intracelulárne zložky rozkladajú kontrolovaným spôsobom, pričom sa vyhýba zápalu a poškodeniu okolitých buniek. Dysregulácia v apoptóze ovplyvňuje patogenézu mnohých chorôb, ako je AIDS, diabetes mellitus, autoimunitné choroby, malignity a predovšetkým neurodegeneratívne poruchy. Zinok môže tiež modulovať kaspázou riadené zápalové procesy (9).

Zinok môže ovplyvniť produkciu a signalizáciu mnohých zápalových cytokínov v rôznych typoch buniek. Plazmatické koncentrácie zinku rýchlo klesajú počas reakcie akútnej fázy na rôzne stimuly, ako je stres, infekcia a trauma. V dôsledku toho je zinok transportovaný do bunkových kompartmentov, kde sa využíva na syntézu proteínov, neutralizáciu voľných radikálov a na prevenciu mikrobiálnej invázie. Zdá sa, že táto redistribúcia zinku počas zápalových udalostí je sprostredkovaná cytokínmi. Niekoľko štúdií preukázalo, ako sa u pacientov s akútnymi ochoreniami prejavuje hypozinémia spolu so zvýšenou produkciou cytokínov.

Chronický zápal je charakterizovaný zvýšenou hladinou produkcie zápalových cytokínov. Niektoré stavy sú spojené s chronickým zápalom, keď pacienti s nižším príjmom zinku v potrave majú nižšie koncentrácie zinku v plazme a vo vnútri bunky spolu s upregulovanou génovou expresiou IL-1α, IL-1β a IL-6 v porovnaní s pacientami s vyšším príjmom zinku (10).
Existuje niekoľko ďalších pozoruhodných príkladov, napríklad, že starší ľudia majú výrazne nižšiu plazmatickú hladinu zinku a vyššiu ex vivo tvorbu zápalových cytokínov. Suplementácia zinkom v mnohých prípadoch čiastočne zvrátila hladiny mnohých zápalových cytokínov. Aj to je motivácia pre ďalší a hlbší klinický výskum.11

Čo hovoria najnovšie metaanalýzy a systematické prehľady 
Suplementácia zinkom významne znížila hladiny CRP, TNF-­ a MDA (biomarker hladiny oxidačného stresu) v sére. Avšak IL-6 bol znížený len mierne v skupine, ktorá dostávala zinok, v porovnaní s kontrolami. V 13 z 23 štúdií bol zinok podávaný v dávkach 30 – 50 mg/deň s priemernou dĺžkou užívania 20 týždňov (12). Podávanie zinku významne znížilo koncentráciu CRP, IL-6, MDA a celkovú antioxidačnú kapacitu. Podľa štúdie Kim et al. suplementácia glukonátu zinočnatého (30 mg/deň) počas ôsmich týždňov u obéznych žien mohla významne znížiť hladinu zápalových markerov, vrátane vysoko senzitívneho CRP (hs-CRP), TNF-­ a IL-6.13

Suplementácia zinkom výrazne zlepšila hladiny MDA, TAC a GSH v sére bez akéhokoľvek účinku na hladiny NO. Je zaujímavé, že výsledky analýzy podskupín ukázali silnejšie účinky zinku na markery oxidačného stresu pri dávkach vyšších ako 40 mg/deň (14). Suplementácia zinkom vedie k významnému zvýšeniu hladín IGF-1 u ľudí. Zistenia z analýz podskupín naznačujú, že účinok suplementácie zinku na hladiny IGF-1 u ľudí závisí nielen od dávky, ale aj od trvania intervencie a veku účastníkov. Výsledky ukazujú, že denný príjem zinku 10 mg/deň. Suplementácia zinkom > 8 týždňov zvýšila IGF-1 podstatne viac v porovnaní so suplementáciou zinkom menej ako 8 týždňov (15).  Suplementácia zinkom zlepšuje hladinu CRP u dospelých a tehotných žien. Môže mať modulačné účinky na sekréciu cytokínov a krvné bunky pri zápalových a infekčných ochoreniach (16). Suplementácia zinkom znížila CRP, hs-CRP a TNF-a, IL-6, neutrofil a významne zvýšila hladinu CD3 a CD4. Zdá sa, že príjem zinku v dávke nižšej ako 15 mg/deň nemá pozitívny vplyv na imunitnú odpoveď. Zinok významne zvýšil hladinu CD3 v sére v skupine, ktorá mala dávku viac ako 50 mg/d po minimálne viac ako 8 týždňov (17). Suplementácia zinkom môže znížiť hladinu IL-6 v sére. Zinok nemá žiadne významné účinky na produkciu IL-2 a TNF-a. Nižšia dávka zinku má pozitívny účinok na TNF-­ hladinu v sére. Zdá sa, že dávka zinku nižšia ako horná hraničná dávka (40 mg/deň) má lepší účinok na zápalové markery (18).

Záver
Zinok neovplyvňuje jednu zložku ľudského imunitného systému. Ovplyvňuje množstvo aspektov imunitného systému, vrátane hematopoézy, vrodenej imunity, adaptívnej imunitnej odpovede a procesov zapojených do regulácie imunity. Ak je v organizme narušená homeostáza zinku, neustále zvýšené prozápalové cytokíny a oxidačný stres zohrávajú významnú úlohu pri rozvoji a progresii mnohých chronických ochorení. Suplementácia zinkom prispôsobená skutočnému účelu sa môže ukázať ako užitočný preventívny a terapeutický prostriedok pre ľudské zdravie.

Literatúra:

1. Gammoh, N.Z. and Rink, L., 2017. Zinc in infection and inflammation. Nutrients, 9(6), p. 624.
2. Bonaventura, P., Benedetti, G., Albarède, F. and Miossec, P., 2015. Zinc and its role in immunity and inflammation. Autoimmunity reviews, 14(4), pp. 277 – 285.
3. Prasad, A.S., 2008. Clinical, immunological, anti-inflammatory and antioxidant roles of zinc. Experimental gerontology, 43(5), pp. 370 – 377.
4. Olechnowicz, J., Tinkov, A., Skalny, A. and Suliburska, J., 2018. Zinc status is associated with inflammation, oxidative stress, lipid, and glucose metabolism. The journal of physiological sciences, 68(1), pp. 19 – 3 1.
5. Jarosz, M., Olbert, M., Wyszogrodzka, G., Młyniec, K. and Librowski, T., 2017. Antioxidant and anti-inflammatory effects of zinc. Zinc-dependent NF-κB signaling. Inflammopharmacology, 25, pp. 11 – 24.
6. Prasad, A.S., 2009. Zinc: role in immunity, oxidative stress and chronic inflammation. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care, 12(6), pp. 646 – 652.
7. Mertens, K., Lowes, D.A., Webster, N.R., Talib, J., Hall, L., Davies, M.J., Beattie, J.H. and Galley, H.F., 2015. Low zinc and selenium concentrations in sepsis are associated with oxidative damage and inflammation. BJA: British Journal of Anaesthesia, 114(6), pp. 990 – 999.
8. Tsou, T.C., Liou, S.H., Yeh, S.C., Tsai, F.Y. and Chao, H.R., 2013. Crucial role of Toll-like receptors in the zinc/nickel-induced inflammatory response in vascular endothelial cells. Toxicology and applied pharmacology, 273(3), pp. 492 – 499.
9. Harchegani, A.B., Dahan, H., Tahmasbpour, E. and Shahriary, A., 2020. Effects of zinc deficiency on impaired spermatogenesis and male infertility: the role of oxidative stress, inflammation and apoptosis. Human Fertility.
10. Foster, M. and Samman, S., 2012. Zinc and regulation of inflammatory cytokines: implications for cardiometabolic disease. Nutrients, 4(7), pp. 676 – 694.
11. Prasad, A.S., Beck, F.W., Bao, B., Fitzgerald, J.T., Snell, D.C., Steinberg, J.D. and Cardozo, L.J., 2007. Zinc supplementation decreases incidence of infections in the elderly: effect of zinc on generation of cytokines and oxidative stress. The American journal of clinical nutrition, 85(3), pp. 837 – 844.
12. Hosseini, R., Ferns, G.A., Sahebkar, A., Mirshekar, M.A. and Jalali, M., 2021. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine, 138, p. 155396.
13. Mohammadi, H., Talebi, S., Ghavami, A., Rafiei, M., Sharifi, S., Faghihimani, Z., Ranjbar, G., Miraghajani, M. and Askari, G., 2021. Effects of zinc supplementation on inflammatory biomarkers and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology, 68, p.  126857
14. Mousavi, S.M., Hajishafiee, M., Clark, C.C., do Nascimento, I.J.B., Milajerdi, A., Amini, M.R. and Esmaillzadeh, A., 2020. Clinical effectiveness of zinc supplementation on the biomarkers of oxidative stress: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacological Research, 161, p. 105166.
15. Guo, J., Xie, J., Zhou, B., Găman, M.A., Kord-Varkaneh, H., Clark, C.C., Salehi-Sahlabadi, A., Li, Y., Han, X., Hao, Y. and Liang, Y., 2020. The influence of zinc supplementation on IGF-1 levels in humans: A systematic review and meta-analysis. Journal of King Saud University-Science, 32(3), pp. 1824 – 1830.
16. Ceylan, M.N., Akdas, S. and Yazihan, N., 2021. The effects of zinc supplementation on C-reactive protein and inflammatory cytokines: a meta-analysis and systematical review. Journal of Interferon & Cytokine Research, 41(3), pp. 81 – 101.
17. Jafari, A., Noormohammadi, Z., Askari, M. and Daneshzad, E., 2022. Zinc supplementation and immune factors in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 62(11), pp. 3023 – 3041.
18. Faghfouri, A.H., Baradaran, B., Khabbazi, A., Bishak, Y.K., Zarezadeh, M., Tavakoli-Rouzbehani, O.M., Faghfuri, E., Payahoo, L., Alipour, M. and Alipour, B., 2021. Profiling inflammatory cytokines following zinc supplementation: a systematic review and meta-analysis of controlled trials. British Journal of Nutrition, 126(10), pp. 1441 – 1450.